Long-acting antipsychotic treatments: focus on women with schizophrenia
Sofia Brissos and Vicent Balanzá-Martínez DOI : 10.1177/20451253241263715
Je vous présente une revue de littérature parue en juillet 2024, donc plutôt récente (sauf si vous me lisez en 2325… mais d’ici là, j’espère que nous n’aurons plus d’utilité et que la psychiatrie aura réussi à devenir égalitaire et sans préjugé !)
Je vous mets le lien de l’article ici, pour ceux qui veulent le lire en vrai et en VO.
Pour les flemmardes et les pressées, je vous résume la situation. Et si vous voulez le résumé du résumé, suivez le lien
L’article met l’accent sur les femmes atteintes de schizophrénie. Pour ces patientes, les injections retards devraient être proposées plus fréquemment, du fait qu’elles induisent des effets indésirables moins forts. De plus, les patientes traitées par injections retards présentent moins d’anxiété et de dépression et ont plus d’énergie. Et bien sûr, avec ce traitement, il y a moins de rechute (raison pour laquelle ces traitements sont proposés).
On constate que les traitements de longues durées d’action sont moins utilisés chez les femmes (d’un commun accord praticien.ne/patiente) pour des raisons à la fois réelles (les femmes ont plus d’effets indésirables et une meilleure capacité d’alerte en cas de décompensation), d’autres basées sur des préjugés : meilleure adhésion aux soins (les dernières études disent le contraire) ; moins d’agressivité (cela est faux en psychiatrie le sex ration est de un alors qu’en dehors il est de un pour dix)
Les premières études montrent des différences d’efficacité et de tolérance en fonction du sexe mais la recherche manque d’études incluant assez de femmes (par exemple la dernière sur la PALIPERIDONE et l’ABILIFY MAINTENA n’a inclut que 36% de femmes). Et ne parlons pas d’études, inexistantes, concernant les femmes à différentes périodes de vie (puberté, grossesse, allaitement, ménopause, sous contraceptif hormonal, selon le cycle…)Or, on sait maintenant que l’œstrogène joue un rôle de neuromodulateur, améliorant le pronostic des femmes atteintes de schizophrénie avant la ménopause.
Il reste du chemin à parcourir mais il existe des débuts de réponses, je vous les classe par thème, histoire d’essayer d’y voir clair.
- Les différences pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre les deux sexes
Il existe des différences corporelles déjà bien étudiées entre les femmes et les hommes, ces différences ont impact direct sur le comportement des neuroleptiques (oraux et injectables) :
Les femmes absorbent mieux les neuroleptiques car leur estomac est moins acide.
Les femmes ont plus de graisse et des organes plus petits, cela rend l’assimilation des neuroleptiques lipophiles différente et les préconisations sont d’espacer les injections chez les femmes. L’importance de la quantité de graisse sous cutanée impacte le stockage des neuroleptiques de longue durée d’action (injectés en intra musculaire) : quand on les arrête, les effets indésirables mettent plus de temps à disparaitre et les rechutes sont plus tardives. L’article pose aussi la question de l’utilisation d’aiguille adaptée pour l’injection afin d’être plus à distance de la graisse cutanée.
L’afflux sanguin au cerveau est 10 à 15% plus élevé chez la femme. Il y a donc une plus grande concentration cérébrale de neuroleptique. Il en résulte une nécessité d’ajustement de la dose de traitement.
Sous l’influence des œstrogènes et de la progestérone, les femmes ont plus de glycoprotéine P, cela augmente la perméabilité cérébrale aux neuroleptiques et augmente les effets indésirables. Les œstrogènes ont également un impact sur le taux de transporteurs et récepteurs de la dopamine ; les récepteurs D2 sont alors plus saturés chez la femme y compris avec la même dose plasmatique (inversion en post ménopause). Il en résulte une meilleure réponse aux traitements et plus d’effets indésirables.
La fonction rénale étant moins performante chez les femmes, on imagine aisément que les doses sanguines sont alors plus élevées pour les neuroleptiques à excrétion rénale
En ce qui concerne les effets indésirables, les femmes ont plus d’allongement du QT ce qui provoque plus de tachycardie, d’arythmie et de syncope. Elles sont aussi plus sujettes au syndrome extrapyramidal et aux dyskinésies tardives (à noter moins avant la ménopause car les œstrogènes ont un effet anti-oxydant protecteur).
Dans la liste des effets secondaires, l’un des plus problématique est l’hyperprolactinémie car avant la ménopause, les femmes sont déjà proches du seuil pathologique même sans traitement. De ce fait, une augmentation de la prolactine sous neuroleptiques, peut engendrer un déficit en œstrogènes ce qui peut faire le lit de pathologie tel que SPOK, infertilité, ostéoporose, dysfonction sexuelle, cancer du sein.
Il faut donc privilégier les épargneurs de prolactine au détriment des augmentateurs de prolactine.
Les femmes ont plus de risque de prise de poids et donc de syndrome métabolique.
Je reprends ici le petit aparté de l’article sur l’ostéoporose, sujet qui nous intéresse souvent en tant que femme (c’est une de nos « petites » épéés de Damoclès). Les facteurs de risque sont les suivants : l’hyperprolactinémie via la baisse d’œstrogènes, la génétique (un lien génétique a été retrouvé entre la schizophrénie et de BMD), le tabac, le stress, l’alcool, la mauvaise hygiène de vie, l’obésité. On remarquera que l’ensemble des facteurs sont des comorbidités retrouvées dans les pathologies psychiatriques, particulièrement dans la schizophrénie.
- La grossesse
La grossesse arrive avec son lot de modifications physiologiques (que nous avons pu vivre pour certaines, et qui sont de plus en plus étudiées). Certaines ont un impact sur le devenir du traitement neuroleptique dans le corps.
On retrouve une augmentation de la perméabilité de la barrière vasculocérébrale, une augmentation de l’excrétion rénale, des changement d’activité du cytochrome P. Cela a pour conséquence une diminution du taux plasmatique de certains neuroleptiques, quetiapine et abilify, jusqu’à 50% au 3ème trimestre. Ils préconisent une surveillance de taux sanguin.
Les femmes enceintes sous antipsychotiques sont plus sujettes au diabète gestationnel (pour les neuroleptiques suivants : olanzapine, risperdal, clozapine, haute dose de quetiaine >300). Les chercheurs recommandent une surveillance de la glycémie et du cholestérol plus accrue.
Parlons un peu de nos peurs de soignant.e.s pendant la grossesse. Les études montrent que nous somme plus réticent.e.s à utiliser, garder et encore moins introduire des formes retard pendant la grossesse, à tort ! Cette forme a une meilleure tolérance pour le fœtus car il y a moins de fluctuation de taux plasmatique qu’avec la forme PO. Il faut même souvent envisager l’augmentation de la posologie surtout au 3eme trimestre.
Il faut en revanche rester vigilant.e.s car il existe des profils métaboliques plus à risque d’éclampsie et pré éclampsie sous traitement injectable. Mais les études randomisées sont impossibles donc les chercheurs extrapolent leurs connaissances concernant la forme per os.
- L’allaitement
L’allaitement reste conseillé sous antipsychotique (sauf sous clozapine) car il y a peu d’excrétion du médicament dans le lait maternel. Cette recommandation n’est pas valable pour les prématurés (immaturité hépatique et rénale donc plus haut taux sanguin)
Il faut porter une attention particulière à la prolactine durant cette période. En effet, les neuroleptiques épargneurs peuvent freiner la lactation et les augmentateurs provoquer des mastites.
Les femmes qui n’allaitent pas se voit parfois prescrire de la bromocriptine pour stopper la lactation, c’est un agoniste D2 de la dopamine. Les symptômes peuvent être alors exacerbés.
- La contraception et la parentalité
Les études indiquent que 24 à 47 % des grossesses chez les patientes schizophrènes sont non désirées. Ce phénomène est principalement attribuable à l’utilisation d’antiépileptiques comme régulateurs de l’humeur, qui interagissent avec la contraception hormonale ; ainsi qu’à une mauvaise observance de celle-ci. Les auteurs conseillent alors la pose de stérilet, les injections de progestérone et… la ligature des trompes (le chemin est long !!!!)
L’article insiste sur l’intérêt des formes injectables lors de projets de maternité ou chez les patientes déjà mères lors du diagnostic afin d’aider la stabilité clinique et donc améliorer les capacités de prise en charge de leurs enfants et de création du lien. Une étude a retenu mon attention : les mères sous traitement retard gardent plus souvent la garde de leurs enfants car cela offre des gages à l’administration (je ne sais quoi en penser ?)
- La ménopause
Nous avons vu plus haut que les œstrogènes (via la sérotonine, le glutamate, les voies noradrénergiques et cholinergiques) améliorent l’efficacité des antipsychotiques. Or, la ménopause entraine une diminution des œstrogènes, ce qui a pour effet l’aggravation des symptômes de schizophrénie et une diminution des enzymes qui métabolisent les antipsychotiques. Il faut donc changer en péri-ménopause pour des médicaments moins sensibles aux œstrogènes. Il faut aussi utiliser les supplémentations en phytoœstrogène, la supplémentation hormonale, le raloxifène, l’aide psychosociale avant de songer à augmenter les posologies de neuroleptiques.
Il est à noter qu’après 45ans, les femmes ont une moins bonne réponse aux traitements que les hommes (avec un pic entre 65 et 69 ans)
On résume la situation :
A mettre en place dans sa pratique ou dans ses soins :
- Se rappeler que les femmes absorbent plus, stockent plus, dirigent plus vers le cerveau les neuroleptiques.
- Rôle majeur des œstrogènes
- Penser aux AP-LA chez les femmes, même enceintes, surtout enceintes
- Adapter les doses et les fréquences : moins de doses, plus espacées
- Adapter l’aiguille d’injection
- Surveillance des EI plus accrue : cardiaque, neurologique, prolactine, glycémie, cholestérol
- Ne pas hésiter à changer les traitements en péri ménopause et à supplémenter en œstrogènes avant d’augmenter les posologies d’antipsychotiques.
- Ne pas hésiter à moduler le traitement selon les périodes de vie (augmentation au 3eme trimestre de grossesse)
- On attend toujours des études sur les traitements en fonction du cycle menstruel
Classement des neuroleptiques :
Neuroleptiques lipophiles :
la plupart le sont, notamment les premières générations et la clozapine. Les formes injectables sont capturées dans une molécule très lipophile
Neuroleptiques à excrétion rénale :
sulpride, amisulpride, paliperidone
Neuroleptiques épargneurs de prolactine :
aripiprazole, cariprazine
Neuroleptiques augmentateurs de prolactine :
solian, sulpride, haldol, risperdal et paliperidone
Neuroleptiques les moins sensibles aux œstrogènes :
amisulpride, aripiprazole, cariprazine